Marihuana (kanabis) i rak – ima li neka veza i mogu li se legalno liječiti i u Hrvatskoj?

Autor: dr.sc. Davor Kust, dr.med.

Što je uopće marihuana?

Marihuana (kanabis) potječe iz središnje Azije, a koristi se u medicinske svrhe unazad oko 3000 godina. Postoje značajne razlike u mišljenjima oko upotrebe marihuane, no za sada upotreba u Hrvatskoj nije legalna, osim u medicinske svrhe na preporuku nadležnog liječnika i u točno određenim indikacijama.

Biljka kanabis proizvodi smolu koja pored ostalih spojeva koji se nalaze u biljkama sadrži tzv. kanabinoide. Kanabinoidi su skupina spojeva koji sadrže ugljik, a koje jedinstveno proizvodi biljka kanabis. Iako je delta-9-tetrahidrokanabinol (THC) primarni psihoaktivni sastojak, postoje i drugi poznati spojevi s biološkim djelovanjem kao što su kanabinol, kanabidiol (CBD), delta-8-THC i drugi. Najveća koncentracija kanabinoida nalazi se u ženskim cvjetovima biljke. Iako se marihuani od strane njenih pobornika često pridaju ljekovita svojstva, do sada provedena klinička ispitivanja su limitirana te od strane vodećih zdravstvenih organizacija marihuana nije odobrena za liječenje niti jedne bolesti. Važno je razlikovati još neke termine. Konoplja je podvrsta kanabisa koja sadrži manje od 0,3% THC-a. Ulje konoplje ili CBD proizvodi su koji se rade od ekstrakata industrijske konoplje (s niskim udjelom THC-a), dok je ulje sjemenki konoplje jestivo masno ulje koje u osnovi ne sadrži kanabinoide. Postoje i razne kombinacije ovih proizvoda, kao i one s drugim biljnim ili ostalim dodacima.

Može li mi kanabis pomoći? Šuti li farmaceutska industrija o tome?

Do sada prijavljene potencijalne dobrobiti medicinskog kanabisa za onkološke bolesnike uključuju antiemetski učink (protiv mučnine), stimulaciju apetita, olakšanje boli i poboljšanje spavanja. Upotreba u djece se u pravilu ne preporuča zbog mogućeg negativnog učinka na razvoj mozga. Smatra se da osobito CBD ima značajnu analgetsku, protuupalnu i anksiolitičku aktivnost, a bez značajnog psihoaktivnog učinka THC-a. Prije jasne odluke o tome može li kanabis pomoći onkološkim bolesnicima, treba kritički proučiti relevantne znanstvene dokaze, koji su jedini objektivni pokazatelj odgovora na ovo pitan (sve reference navedene su na kraju teksta kako biste ih mogli prema želji dodatno detaljnije proučiti).

Laboratorijske studije i studije na životinjskim modelima

Prije svega treba pojasniti kako rezultati studija provedenih u laboratorijima i/ili na životinjskim modelima ne znače nužno da će isti rezultati biti postignuti i u ljudi. Svakako da pozitivni rezultati ovakvih studija nalažu potrebu da se dodatno provede i studija na ljudima, no tek se nakon toga može donijeti konačni zaključak. Vrlo je učestala pojava da se navedeni rezultati ne poklapaju (što je vrlo poznato u službenoj medicini gdje tek mali dio novih lijekova dočeka dolazak na tržište, među ostalim i jer neki od njih jednostavno ne pokažu učinkovitost u ljudi, iako su ranije na životinjskom modelu ili u laboratoriju pokazali pozitivan rezultat), te stoga rezultate ove faze treba uzeti s velikom rezervom.

Jedno istraživanje na miševima i štakorima sugeriralo je da kanabinoidi mogu imati zaštitni učinak protiv razvoja određenih vrsta tumora. Tijekom ovog dvogodišnjeg istraživanja, skupinama miševa i štakora davane su razne doze THC-a. Kod miševa je primijećeno smanjenje učestalosti tumora jetrenog adenoma i hepatocelularnog karcinoma povezano s dozom. Smanjena incidencija benignih tumora zabilježena je kod štakora. Uz to, u 4 druge studije pokazalo se da su i drugi tumori osjetljivi na inhibiciju rasta uzrokovanu kanabinoidima. Kanabinoidi mogu uzrokovati antitumorske učinke različitim mehanizmima, uključujući indukciju stanične smrti, inhibiciju staničnog rasta i inhibiciju invazije i metastaziranja. Čini se da kanabinoidi ubijaju tumorske stanice, ali ne i one zdrave te ih čak ih mogu zaštititi od stanične smrti. Primjerice, dokazano je da ovi spojevi induciraju apoptozu u stanicama glioma u kulturi i induciraju regresiju tumora glioma kod miševa i štakora, dok štite normalne glijalne stanice astroglijalnog i oligodendroglijalnog podrijetla od apoptoze posredovane CB1 receptorom. U još jednoj studiji na miševima, rast tumora na plućima inhibiran je za 60% kod miševa tretiranih THC-om u usporedbi s kontrolnim miševima. Međutim, jedno istraživanje s imunokompetentnim modelima tumora miševa pokazalo je imunosupresiju i pojačani rast tumora kod miševa liječenih THC-om.

Biljni i endogeni kanabinoidi proučavani su također zbog protuupalnih učinaka. Istraživanje na miševima pokazalo je da endogena signalizacija kanabinoidnog sustava može pružiti zaštitu od upale debelog crijeva. Kao rezultat toga, razvijena je hipoteza da kanabinoidimogu biti korisni u smanjenju rizika i liječenju raka debelog crijeva. CBD također može pojačati unos citotoksičnih lijekova u maligne stanice. Pokazalo se da aktivacija prijelaznog potencijalnog receptora vaniloida tipa 2 može prevladati rezistenciju na citostatik karmustin.

Postoji još više sličnih istraživanja čiji opseg prelazi ovaj članak.

Studije na ljudima

Kada oralnog unosa kanabisa, vršne koncentracije THC-a u plazmi javljaju se nakon 1 do 6 sati i ostaju povišene s poluživotom od 20 do 30 sati. Uzimajući oralno, THC se metabolizira u jetri u 11-OH-THC, moćan psihoaktivni metabolit. Udahnuti kanabinoidi brzo se apsorbiraju u krvotok s maksimalnom koncentracijom za 2 do 10 minuta, brzo opadajući u razdoblju od 30 minuta i s manje stvaranja psihoaktivnog 11-OH metabolita. Studije na ljudima prikazane su kroz više sekcija.

Rizik razvoja raka pri korištenju kanabisa

Do sada provedene studije dale su oprečne dokaze u vezi s rizicima nastanka različitih oblika malignih tumora povezanih s pušenjem kanabisa. Objedinjena analiza tri studije na muškarcima u sjeverozapadnoj Africi (430 slučajeva i 778 kontrola) pokazala je značajno povećan rizik od raka pluća među pušačima duhana koji su također udisali kanabis. Veliko retrospektivno istraživanje na 64 855 muškaraca u dobi od 15 do 49 godina iz SAD-a pokazalo je da uporaba kanabisa nije povezana s karcinomom povezanim s duhanom i nizom najčešćih zloćudnih bolesti. Međutim, studija je otkrila da je među nepušačima duhana upotreba kanabisa povezana s povećanim rizikom od raka prostate. Populacijska studija na 611 pacijenata s rakom pluća otkrila je da kronična niska izloženost kanabisu nije povezana s povećanim rizikom od raka pluća ili drugih karcinoma gornjeg aerodigestivnog trakta i nije pronašla pozitivne veze s bilo kojom vrstom karcinoma. Sustavni pregled 19 studija koje su procjenjivale premaligne ili maligne lezije pluća kod osoba starijih od 18 godina koje su udahnule kanabis zaključio je da promatračke studije nisu pokazale statistički značajne veze između udisanja kanabisa i raka pluća. Studije povezanosti upotrebe kanabisa i razvoja tumora glave i vrata također su nedosljedne u svojim nalazima. Objedinjena analiza devet studija američkog / latinskoameričkog međunarodnog konzorcija za rak glave i vrata uključila je podatke iz 1 921 slučaja raka ždrijela, 356 slučajeva raka jezika i 7 639 kontrola. U usporedbi s onima koji nikad nisu pušili kanabis, pušači kanabisa imali su povišen rizik od raka orofarinksa i smanjeni rizik od raka jezika. Sustavnim pregledom devet studija u kojima je sudjelova 13 931 sudionik također je zaključeno da nema dovoljno dokaza koji bi podržali ili opovrgnuli pozitivnu ili negativnu povezanost između pušenja kanabisa i učestalosti karcinoma glave i vrata.

Tri studije slučaja izvijestile su o povezanosti između upotrebe kanabisa i povišenog rizika od tumora testisa, posebno neseminoma ili mješovitih histoloških tumora. Međutim, veličine uzoraka u ovim studijama bile su neadekvatne za adresiranje doze kanabisa. U studiji na 49 343 švedskih muškaraca u dobi od 19 do 21 godine koji su praćeni tijekom 42 godine, nije pronađeno dokaza o značajnoj povezanosti između upotrebe kanabisa i razvoja raka testisa u osoba koja su ikada probale marihuanu tijekom života, ali otkrila je da je "teška" upotreba kanabisa (više od 50 puta u životu) povezana s 2,5 puta povećanim rizikom.

Analiza 84 170 sudionika u Kalifornijskoj studiji tijekom 16 godina praćenja pokazala je da je 89 korisnika kanabisa (0,3%) razvilo je rak mjehura u usporedbi sa 190 (0,4%) muškaraca koji nisu prijavili upotrebu kanabisa. Nakon prilagođavanja dobi, rasi, etničkoj pripadnosti i indeksu tjelesne mase, upotreba kanabisa povezana je s 45% smanjenja učestalosti raka mokraćnog mjehura.

Sveobuhvatno, zaključak je da iako postoje mnoga stanična i molekularna istraživanja koja pružaju snažne dokaze da je inhalirana marihuana kancerogena, epidemiološki dokazi o povezanosti upotrebe marihuane i raka još uvijek nisu konačni.

Liječenje raka kanabisom

U pretraživanju PubMed-a, najvažnije svjetske baze znanstvenih radova, ne postoji niti jedno adekvatno provedeno kliničko ispitivanje kanabisa kao lijeka protiv raka u ljudi. U skladu s navedenim, za sada ne postoji niti jedan relevantan znanstveni dokaz da bi upotreba marihuane mogla direktno pomoći u liječenju bilo kojeg oblika raka. Jedino objavljeno ispitivanje bilo kojeg kanabinoida u onkoloških bolesnika je malo pilot istraživanje intratumoralne injekcije THC-a u bolesnika s rekurentnim glioblastomom, koje nije pokazalo značajnu kliničku korist primjene takvog liječenja. U ispitivanju provedenom u Izraelu, oralni CBD istraživan je u liječenju rekurentnih solidnih tumora. Predviđeno je da će studija biti završena 2015. godine; međutim rezultati nisu objavljeni. U Velikoj Britaniji provedena je mala istraživačka studija koja je koristila nabiksimole (omjer THC:CBD 1:1) zajedno s citostatikom temozolomidom u liječenju bolesnika s rekurentnim glioblastomom. U istraživanje je uključen 21 pacijent, no konačni rezultati nisu objavljeni.

Ima li kanabis nuspojave? Što je s ovisnošću?

Pobornici marihuane često tvrde kako se radi o biljci "iz prirode" te da ona kao takva nema nikakve neželjene učinke na čovjeka. Međutim, to nije točno. Budući da se kanabinoidni receptori, za razliku od opioidnih receptora, ne nalaze u područjima moždanog debla koja kontroliraju disanje, ne dolazi do smrtonosnih predoziranja prilikom korištenja kanabisa i kanabinoida kao što je moguće kod primjene opijata. Međutim, kanabinoidni receptori prisutni su u drugim tkivima u tijelu, a mogući štetni učinci uključuju sljedeće: * Tahikardija (ubrzan rad srca) * Hipotenzija (snižen krvni tlak) * Hiperemija konjuktive oka (proširenje krvnih žila) * Bronhodilatacija (širenje dišnih puteva) * Opuštanje mišića * Smanjena pokretljivost probavnog sustava.

Iako neki kanabinoide smatraju lijekovima koji izazivaju ovisnost, njihov potencijal ovisnosti znatno je niži od potencijala većine drugih opojnih sredstava ili tvari. Primijećeni su simptomi ustezanja poput razdražljivosti, nesanice, nemira, valunga, mučnine i grčeva. Međutim, čini se da su ovi simptomi blagi u usporedbi sa simptomima odvikavanja povezanim s opijatima ili benzodiazepinima, a simptomi se obično smire nakon nekoliko dana. Za razliku od drugih često korištenih lijekova, kanabinoidi se pohranjuju u masno tkivo i izlučuju se niskom brzinom (poluvrijeme 1–3 dana), pa čak i nagli prestanak uzimanja kanabinoida nije povezan s brzim padom koncentracije u plazmi koja bi dovela do ozbiljnijih simptoma.

Budući da dim kanabisa sadrži mnoge iste komponente kao i duhanski dim, postoji valjana zabrinutost zbog štetnih plućnih učinaka. Ipak, prema dosadašnjim saznanjima povremena i nisko-kumulativna uporaba kanabisa nije povezana sa štetnim učincima na plućnu funkciju.

Konačni zaključak

Ukupna ocjena razine dokaza korisnosti upotrebe kanabisa odnosno kanabinoida ne može se dodijeliti kanabinoidima jer jednostavno nije bilo dovoljno kliničkih istraživanja. Dakle, za sada nema dokaza da bi kanabis mogao biti lijek u bolesnika s rakom. Što se tiče kanabinoida, izvedeno je nekoliko kontroliranih kliničkih ispitivanja, a njihove analize podupiru povoljan učinak kanabinoida (dronabinol i nabilon) na mučninu i povraćanje izazvano kemoterapijom u usporedbi s placebom. Stoga su navedeni lijekovi u toj indikaciji i odobreni za korištenje. Vezano za kanabis, provedeno je deset kliničkih ispitivanja primjene inhalacijskog kanabisa u onkoloških bolesnika. Četiri male studije procjenjivale su antiemetsko djelovanje, ali svaka je istraživala različitu populaciju pacijenata i režim kemoterapije. Jedna studija nije pokazala nikakav učinak, druga studija pokazala je pozitivan učinak u odnosu na placebo, a izvještaj treće studije nije pružio dovoljno podataka za zaključak. Slijedom toga, nema dovoljno podataka za pružanje sveukupne razine dokaza o uporabi kanabisa za mučninu izazvanu kemoterapijom. Nema objavljenih kontroliranih kliničkih ispitivanja upotrebe inhalacijskog kanabisa za druge simptome povezane s rakom ili liječenjem karcinoma. Trenutno nema dovoljno dokaza koji bi preporučili udisanje kanabisa kao liječenje simptoma povezanih s rakom ili simptoma povezanih s liječenjem raka ili nuspojava povezanih s liječenjem; međutim, potrebna su dodatna istraživanja.

U skladu s važećim odobrenjem u Republici Hrvatskoj, u timu onkologija.net nudimo mogućnost prepisivanja kanabinoida za ublažavanje boli te za ublažavanje mučnine i/ili povraćanja uzrokovanog kemoterapijom. Obratite nam se za više detalja!

Literatura

• National Toxicology Program. NTP toxicology and carcinogenesis studies of 1-trans-delta(9)-tetrahydrocannabinol (CAS No. 1972-08-3) in F344 rats and B6C3F1 mice (gavage studies). Natl Toxicol Program Tech Rep Ser, 1996.

• Sanchez C. Inhibition of glioma growth in vivo by selective activation of the CB(2) cannabinoid receptor. Cancer Res, 2001.

• McKallip RJ. Targeting CB2 cannabinoid receptors as a novel therapy to treat malignant lymphoblastic disease. Blood, 2002.

• Casanova ML. Inhibition of skin tumor growth and angiogenesis in vivo by activation of cannabinoid receptors. J Clin Invest, 2003.

• Blázquez C. Cannabinoids inhibit the vascular endothelial growth factor pathway in gliomas. Cancer Res, 2004.

• Guzman M. Cannabinoids: potential anticancer agents. Nat Rev Cancer, 2003.

• Blazquez C. Inhibition of tumor angiogenesis by cannabinoids. FASEB, 2003.

• Vaccani A. Cannabidiol inhibits human glioma cell migration through a cannabinoid receptor-independent mechanism. Br J Pharmacol, 2005.

• Ramer R. Cannabidiol inhibits lung cancer cell invasion and metastasis via intercellular adhesion molecule-1. FASEB J, 2012.

• Zhu LX. Delta-9-tetrahydrocannabinol inhibits antitumor immunity by a CB2 receptor-mediated, cytokine-dependent pathway. J Immunol, 2000.

• McKallip RJ. Delta-9-tetrahydrocannabinol enhances breast cancer growth and metastasis by suppression of the antitumor immune response. J Immunol, 2005.

• Massa F. The endogenous cannabinoid system protects against colonic inflammation. J Clin Invest, 2004.

• Patsos HA. Cannabinoids and cancer: potential for colorectal cancer therapy. Biochem Soc Trans, 2005.

• Liu WM. Cannabis-derived substances in cancer therapy--an emerging anti-inflammatory role for the cannabinoids. Curr Clin Pharmacol, 2010.

• Malfitano AM.: Update on the endocannabinoid system as an anticancer target. Expert Opin Ther Targets, 2011.

• Sarfaraz S. Cannabinoids for cancer treatment: progress and promise. Cancer Res, 2008.

• Nabissi M. Triggering of the TRPV2 channel by cannabidiol sensitizes glioblastoma cells to cytotoxic chemotherapeutic agents. Carcinogenesis, 2013.

• Berthiller J. Cannabis smoking and risk of lung cancer in men: a pooled analysis of three studies in Maghreb. J Thorac Oncol, 2008.

• Sidney S. Marijuana use and cancer incidence (California, United States). Cancer Causes Control, 1997.

• Hashibe M. Marijuana use and the risk of lung and upper aerodigestive tract cancers: results of a population-based case-control study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2006.

• National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine. The Health Effects of Cannabis and Cannabinoids: The Current State of Evidence and Recommendations for Research. Washington, DC: The National Academies Press, 2017.

• de Carvalho MF. Head and neck cancer among marijuana users: a meta-analysis of matched case-control studies. Arch Oral Biol, 2015.

• Daling JR. Association of marijuana use and the incidence of testicular germ cell tumors. Cancer, 2009.

• Health Canada: Marihuana (Marijuana, Cannabis): Dried Plant for Administration by Ingestion or Other Means. Ottawa, Canada: Health Canada, 2010.

• Guzman M. A pilot clinical study of Delta9-tetrahydrocannabinol in patients with recurrent glioblastoma multiforme. Br J Cancer, 2006.